ARDS nach HSCT
Epidemiologie und Outcome

Was weiss ich darüber?

Allgemeines zur HSCT

• weltweit >50.000 hämatopoetische Stammzelltransplantationen (HSCT) pro Jahr
• in erster Linie für die Behandlung maligner hämatologischer Erkrankungen
  [akute myeloische Leukämie ca. 40%, myelodysplastische Syndrome ca. 20%, akute lymphatische Leukämie ca. 14%]
• Unterteilung:
  • autolog (auto-HSCT): hämatopoetische Vorläuferzellen (=Progenitor-Zellen) vom Patienten
  • allogen (allo-HSCT): Progenitor-Zellen von HLA-identischem Spender
• weiterhin trotz aller Fortschitte hohe Morbidität und Mortalität nach HSCT
  (Mortalität 41 auf 26% in der Zeit 1993–1997 ggü. 2003–2007)
• durch verbesserte supportive, organunterstützende und antiinfektiöse Behandlungsmaßnahmen sowie verbessertes HLA-Matching
• Trend immer ältere Menschen einer HSCT zu unterziehen
  (37,4 zu 47,2 Jahren in der Zeit 1993–1997 ggü. 2003–2007)
• die erhöhte Comorbiditäten aufweisen
Gooley TA et al (2010) N Engl J Med 363:2091–2101

pulmonale Komplikationen nach HSCT

hauptsächliche Ursache (>25%) der hohen Morbidität und Mortalität nach HSCT

pulmonale Komplikationen

• nach HSCT 14% infektiöse, 10% nicht-infektiöse, 4% gemischte Komplikationen
• nicht-infektiöse Lungenkomplikationen:
  klinisch überlappende pulmonale post-HSCT-Komplikationen wie DAH, PERDS und IPS
• klinisch: hypoxämische respiratorische Insuffizienz bei in der Bildgebung oft unspezifischer diffuser Lungeninfiltrate
Affessa B et al. (2012) Chest 141:442-450

pulmonale Komplikationen: Zeitleiste

...und jetzt Ansatz der Studie?

die Schwere pulmonaler post-HSCT-Komplikationen in Kontext zum ARDS

• ARDS besitzt gut charakterisierte klinische und pathophysiologische Kriterien
• nur wenige Daten in Bezug auf Epidemiologie und Outcome eines ARDS auf HSCT vorhanden
• meist Patienten mit Malignomen im Allgemeinen, HSCT nicht speziell beachtet
• Prognose schlecht: Krankenhausmortalität bzw. 28-Tages-Mortalität (24) bei >60%

Berlin-Definitionen

Material und Methode:

retrospektives Kohortenstudien Design an einem Zentrum
[Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA]

Einschlusskriterien:

• alle gelisteten Patienten mit Durchführung HSCT 01. 01.2005 - 31.12.2012
• Alter ≥18 Jahre
• alle Indikation der HSCT
• bei wiederholter HSCT: erste HSCT Indexereignis

Ausschlusskriterien:

• fehlende Zustimmung des Patienten
• Diagnose akute Lungenschädigung oder ARDS zum Zeitpunkt der HSCT
• = ARDS diagnostiziert vor Tag 0 der HSCT

Studienpopulation

• von 2698 gescreenten Patienten 2635 HSCT-Patienten in die Studie eingeschlossen, davon
  • autologe HSCT: 81,7% (n = 2154)
  • allogene HSCT: 18,3% (n = 481)
• häufigste für eine auto-HSCT: multiple Myelom 45,3% (n = 975 von 2154)
• häufigste Indikation für allo-HSCT: AML 37,4% (n = 180 von 481)

• die Detektion eines ARDS wurde durch Abgleichs zweier Datenbanken überprüft
  • Datenbank der durchgeführten HSCT
  • ARDS Sniffer
  • validiertes elektronisches Überwachungs-Tool

Endpunkte

primärer Endpunkt: Auftreten ARDS1 ≤1 Jahr nach HSCT

• Detektion eines ARDS durch Abgleich von
  • Datenbank der durchgeführten HSCT
  • mittels ARDS-Sniffer identifizierten Patienten
  • validiertes automatisiertes elektronisches Überwachungs-Tool, negativer prädiktiver Wert zur Identifizierung eines ARDS 99,6% (95% CI, 99,3% -99,8%)
• Überprüfung der positiv gescreenten Patienten durch geschulte Prüfärzte

sekundäre Endpunkte:

der erste ICU-Aufenthalt >24h 1 Jahr post-HSCT wurde für die Analyse einbezogen

• Mortalitäten:
• Krankenhaus, 28-Tage, 12-Monate
• Aufenthaltsdauer:
• Krankenhaus, Intensivstation

Resultate

Häufigkeit und Zeitpunkt eines ARDS nach HSCT

• 20,5 % (n = 540 v. 2635) der Patienten wurden intensivmedizinisch betreut
• 5,0 % (n = 133 v. 2635) entwickelten ≤ nach HSCT ein ARDS (p <0,001)

• durchschnittliche Zeit ARDS-Entwicklung nach HSCT 28,5 Tage (IQR, 11,9-133 d)

Zeit der Entwicklung eines ARDS_nach HSCT

• Mehrzahl entwickelt sich während oder nach der Phase des Engraftment
• Engraftment in der Regel früher nach autologer als nach allogener Transplantation
• nur bei geringem Anteil während neutropenischer Phase vor Engraftment
• durch die Aktivierung von Alveolarmakrophagen

Mortalität nach HSCT

...was uns interessiert

Resultate
intensivmedizinisch betreuter Patienten

24,6% (n = 133 von 540) intensivmedizinisch betreuter Patienten entwickelten ARDS

Schweregrad des ARDS

Risikofaktoren der Entstehung eines ARDS

Outcome I: Mortalitäten

^*Mortalität signifikant nur nach 90 Tagen und 1 Jahr post-HSCT erhöht und nicht nach 28 Tagen als möglicher Hinweis, dass Infektionen in der Frühphase stärker involviert sind (Ansatzpunkt?)

Outcome II: Verweildauer

in Tagen

allo-HSCT mit erhöhter
Intensivaufenthaltsdauer 7,9 Tage (IQR, 2,2-13,2 d)
Krankenhausaufenthaltsdauer 25,3 Tage (IQR, 11,0-44,1 d)

• post-allo-HSCT-ARDS Patienten hatten ggü. post-auto-HSCT-ARDS Patienten
  • schwerere ARDS-Verlaufsformen (p = 0,03)
  • längere ICU Aufenthaltsdauer
  • 9 (3,3-15,0) ggü. 6.8 (2,0-12,5) Tagen (p = 0,02)
  • höhere ICU-, Krankenhaus- und 28 Tagesmortalität
• keine signifikanten Unterschiede
  • in der Krankenhausaufenthaltsdauer
  • im APACHE III oder dem SOFA-Score
• Patienten, die eine reduzierte Konditionierung (RIC) erhielten, entwickelten 12,1% (26 von 215) ein ARDS im Vergleich zu 18,4% (49 von 266)
• 44,7% der allo-HSCT-Patienten (215 von 481) hatten eine reduzierte Konditionierung (RIC) erhalten

Inzidenz eines ARDS über den Beobachtungszeitraum der Studie von 2005 und 2012 stabil

• keine signifikanten Veränderungen hinsichtlich ICU-, Krankenhaus- oder 28-Tage-Mortalität und Schwere der Erkrankung
• gemessen am APACHE- und SOFA-Score
• keine Änderung der Länge des Intensivaufenthalts
• signifikante Abnahme der Krankenhausaufenthaltsdauer (p = 0,02 für Trend)

16,5% post-HSCT-ARDS Patienten erfüllten diagnostische Kriterien
nicht-infektiöser pulmonaler post-HSCT-Komplikationen:

• 11,3% diffuse alveoläre Blutung [DAH] (15 von 133)
• 5,3% Engraftment-Syndrom (7 von 133)

Rest entsprach nicht diagnostischen Kriterien für eine definierte nicht-infektiöse Lungenkomplikation

Outcome post-HSCT-ARDS Patienten
ggü. HSCT-Patienten ohne ARDS der ICU

1/5 post-HSCT werden intensivmedizinisch versorgt (20,5%; 540 von 2635)

• Patienten mit ARDS-Entwicklung: 24,6% (133 von 540)
  • Risikofaktoren für Entstehung eines ARDS:
    • Pneumonie (78,9% ggü. 21,4%; p <0,001)
    • Schock (66,9% ggü. 52,6%; p = 0,03)
    • Sepsis (76,7% ggü. 66,8%; p = 0,004)
    • Aspirationsereignis (9,8% ggü. 1%; p <0,001)
  • jüngere Patientenpopulation 52,5 (± 12,0) Jahre; p = 0,001) ggü 56,6 (± 13,1) Jahre (p = 0,001)
  • ausgeprägtere Erkrankungsschwere:
    • SOFA Score am Tag der Aufnahme: 10,7 ± 4,0 ggü. 6,0 ± 3,7 (p <0,001)
    • APACHE-III-Score: 97,8 ± 28,9 ggü. 78,1 ± 24,6 (p <0,001)
  • Outcome verschlechterte sich deutlich bei ARDS-Entwicklung
    • längerer Intensivaufenthalt 7,9 (2,2-3,2) ggü 1.3 (0,8-2,9) Tage (p <0,001)
    • längerer Krankenhausaufenthalt 25,3 (11,0-44,1) Tage ggü. 9.0 (4,3-17,3) Tage (p <0,001)
    • ICU-Mortalität 38,3% ggü. 4,7% (p <0,001)
    • Krankenhausmortalität 57,1% ggü. 40 9,8%; p <0,001)
• Patienten ohne ARDS-Entwicklung: 75,4% (407 von 540)

Ergebnisse

primäres Ergebnis:

• Gesamtinzidenz von ARDS im Jahr nach HSCT bei 5,0%
• höhere Inzidenz bei allo-HSCT ggü. auto-HSCT (15,6% ggü 2,7%)
• Prognose eines post-HSCT-ARDS schlecht (1-Jahres-Mortalität 66,8% ggü. 11,8%)

Zusammenfassung

• post-HSCT-ARDS häufige Komplikation der HSCT
• allo-HSCT besitzt höhere ARDS-Inzidenz, welches zu einem späteren Zeitraum als bei auto-HSCT auftrittt
• Prognose eines post-HSCT-ARDS schlecht
• meisten Fälle erfüllen nicht Kriterien eines spezifisches post-Transplantation-Lungensyndroms

Was verbleibt?

Notwendigkeit Risikofaktoren eines post-HSCT-ARDS zu verstehen,
um wirksame Präventionsstrategien entwickeln und umsetzen zu können

Was weiss ich über die HSCT an unserem Zentrum?

• wieviel HSCT werden an meiner Klinik pro Jahr durchgeführt?
• wie hoch ist die 1-Jahres-Mortalität?
  • autolog:
  • allogen:
• Anteil post-HSCT ≤1 Jahr intensivpflichtig?
  • autolog:
  • allogen:
• wie hoch ist die ICU-Mortalität?
  • autolog:
  • allogen: